Основная цель применения Зотепина – лечение шизофрении. Хотя клинические исследования его эффективности в качестве антиманиакального средства у пациентов с острой биполярной манией проводились (с положительными результатами), в исследовании 2013 года, сравнивавшем эффективность 15 антипсихотических препаратов при лечении симптомов шизофрении, зотепин оказался умеренно эффективным. Менее эффективен, чем клозапин, немного менее эффективен, чем оланзапин и рисперидон, примерно так же эффективен, как палиперидон, и немного более эффективен, чем галоперидол, кветиапин и арипипразол.